臺(tái)北2025年8月12日 /美通社/ -- 基因線上報(bào)導(dǎo)：

在精準(zhǔn)癌癥醫(yī)療的大趨勢(shì)下，標(biāo)靶藥物在肺癌治療中的角色日益重要。然而，在治療過(guò)程中，患者經(jīng)常面臨副作用帶來(lái)的挑戰(zhàn)，當(dāng)中有些病患因標(biāo)靶藥物的嚴(yán)重副作用而被迫減藥甚至中止治療，繼而導(dǎo)致治療進(jìn)度大受影響的情事亦不在少數(shù)。因此，如何在治療效果、副作用多寡和嚴(yán)重度、生活品質(zhì)等多方面取得平衡，是癌友與醫(yī)師共同關(guān)注的課題。本文以好發(fā)於非吸菸者和年輕族群的 ALK 突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為例，針對(duì)第二代及第三代 ALK 口服標(biāo)靶藥物，比較兩者副作用的差異，並探討其對(duì)患者生活品質(zhì)的影響。

三代 ALK 標(biāo)靶藥 PFS 表現(xiàn)雖領(lǐng)先，二代藥物安全性仍具優(yōu)勢(shì)

不少 ALK 陽(yáng)性的 NSCLC 病人在確診時(shí)已屆晚期，加上呈現(xiàn) ALK 基因突變的個(gè)案比其他肺癌更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，令病人的存活率及生活品質(zhì)蒙上更大陰影。所幸過(guò)去十多年來(lái)標(biāo)靶藥物發(fā)展迅速，比起傳統(tǒng)化療不但能進(jìn)一步延長(zhǎng)病人的無(wú)惡化存活期（PFS），也能穿透血腦屏障，從而預(yù)防腦轉(zhuǎn)移發(fā)生或延緩現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移惡化。根據(jù)在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2024 年會(huì)中發(fā)表的 3 期臨床試驗(yàn)資料，第三代的口服標(biāo)靶藥更呈現(xiàn)出優(yōu)異的 PFS 數(shù)據(jù)，5 年無(wú)惡化存活率可高達(dá) 60%。

然而在選擇晚期肺癌標(biāo)靶藥物時(shí)，療效有多強(qiáng)、存活期能延長(zhǎng)多少並非唯一的考慮因素，藥物的安全性，例如相關(guān)副作用的類(lèi)型、發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度等也應(yīng)當(dāng)納入考量。以二代標(biāo)靶藥為例，臨床數(shù)據(jù)顯示其副作用主要包括疲倦、輕微便秘及肝功能指數(shù)上升，且大多屬於輕度至中度。由於副作用相對(duì)較為輕微，病人對(duì)藥物的耐受性普遍良好，他們?cè)谥委熎陂g大都能夠維持正常的生活、社交工作狀態(tài)，僅需定期追蹤而無(wú)需過(guò)多額外干預(yù)。這樣不僅能減輕癌友的身心負(fù)擔(dān)，也減少了醫(yī)療資源的占用，使第二代標(biāo)靶藥物成為需要長(zhǎng)期治療的 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者的理想選擇之一。

三代標(biāo)靶藥副作用包含心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)相關(guān)副作用處理較易成為醫(yī)師及癌友困擾

反觀第三代 ALK 標(biāo)靶藥，雖然其在延長(zhǎng)患者存活方面效果相當(dāng)優(yōu)異，但考慮到副作用覆蓋範(fàn)圍較廣且影響較深，對(duì)癌友和醫(yī)師都構(gòu)成挑戰(zhàn)。第三代標(biāo)靶藥副作用包括以下三方面。

• 代謝性副作用：有研究顯示，使用第三代標(biāo)靶藥的患者中逾 7 成出現(xiàn)高膽固醇與高血脂，其中部分案例需服用高劑量降血脂藥物來(lái)控制。更有部分患者即使接受治療仍難以緩解其高血脂問(wèn)題，甚至可能引發(fā)胰臟炎等併發(fā)癥。最近日本也有報(bào)告指出，有糖尿病患因服用第三代標(biāo)靶藥物導(dǎo)致血糖控制不良，引起糖尿病酮酸中毒（DKA）。此外，有逾 4 成患者在治療期間顯著發(fā)胖，雖然大多數(shù)個(gè)案可以靠調(diào)整生活和飲食來(lái)控制，但是由於持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)患者還是會(huì)造成一定程度的困擾。
• 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用：第三代標(biāo)靶藥的副作用包括認(rèn)知障礙、情緒波動(dòng)或抑鬱癥狀，部分嚴(yán)重個(gè)案病人甚至?xí)霈F(xiàn)幻覺(jué)和自殘念頭。部分副作用雖然僅達(dá)中等程度，也可能影響病人的正常生活，導(dǎo)致他們?cè)诠ぷ鳌W(xué)習(xí)和社交活動(dòng)中面臨困擾。
• 心血管副作用：第三代標(biāo)靶藥可能導(dǎo)致心血管相關(guān)問(wèn)題，例如高血壓或心律不整。病人本身如果已有心血管疾病，風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)更為顯著。

由於上述副作用發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間範(fàn)圍較廣，監(jiān)控方面須較為費(fèi)心。因第三代標(biāo)靶藥呈現(xiàn)較多種類(lèi)的副作用，導(dǎo)致病人需要較常就醫(yī)及抽血進(jìn)行生化檢查，並服用額外藥物以控制相關(guān)問(wèn)題，增加治療成本。此外，考慮到藥品之間的交互作用可能影響第三代標(biāo)靶藥的療效或可能增加副作用，有不少本可用於緩解心血管或中樞神經(jīng)副作用的藥物因而無(wú)法使用，這也會(huì)令醫(yī)師執(zhí)行副作用管理的難度增加。

臺(tái)灣胸腔暨重癥加護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)暨臺(tái)北榮民總醫(yī)院胸腔部主任陳育民醫(yī)師在接受基因線上訪問(wèn)時(shí)強(qiáng)調(diào)，第二代和第三代的標(biāo)靶藥在治療 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 方面均有良好效果。可是由於兩者副作用不同，醫(yī)師在制訂治療方案時(shí)，既要清晰講解副作用，也需掌握病人是否有高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病等共病癥。另外病人的家庭狀況也是關(guān)鍵因素，考慮到第三代標(biāo)靶藥有可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引致情緒困擾或認(rèn)知障礙，對(duì)於家庭支援不足或獨(dú)居的癌友，一旦服藥後出現(xiàn)心理或認(rèn)知問(wèn)題，而又無(wú)人及時(shí)發(fā)現(xiàn)和介入，後果可能非常嚴(yán)重。因此醫(yī)師對(duì)於此類(lèi)病人的用藥建議會(huì)更為謹(jǐn)慎，傾向避免在第一線治療就採(cǎi)用第三代藥物。

PFS 非存活期唯一指標(biāo)，生活品質(zhì)影響也須納入考量

生活品質(zhì)與癌癥治療的選擇密切相關(guān)，畢竟若果單純保住性命而令病人身心飽受副作用摧殘，因而無(wú)法正常生活、工作和社交，對(duì)病人及其照顧者而言也未必是好事。而且從藥物療效的角度出發(fā)，延長(zhǎng) PFS 固然是癌癥治療的重要目標(biāo)，但並不等同於整體存活期（OS）的提升。尤其萬(wàn)一疾病惡化，目前第三代口服標(biāo)靶藥只能接續(xù)化學(xué)藥物治療。加上第三代藥物目前的 OS 數(shù)據(jù)尚未完全確立，這讓其療效在長(zhǎng)期治療中的優(yōu)勢(shì)仍然存疑。

除了直接使用第三代標(biāo)靶藥，先採(cǎi)用第二代藥物作為一線治療是另一個(gè)醫(yī)師與病人的可行選項(xiàng)。病人在治療期間嚴(yán)重副作用的困擾相對(duì)較少，有機(jī)會(huì)能繼續(xù)進(jìn)行日常活動(dòng)，甚至維持工作能力，這對(duì)他們的心理健康與家庭生活均具有積極意義。即使後來(lái)出現(xiàn)抗藥性，也可以改用第三代藥物作二線治療。至於先使用第三代標(biāo)靶藥、惡化後接續(xù)使用化療，或是先使用第二代標(biāo)靶藥、惡化後接續(xù)使用第三代藥物的情況，目前尚沒(méi)有臨床客觀數(shù)據(jù)可供參考。

家屬照顧者角色舉足輕重，醫(yī)患合作助克服治療挑戰(zhàn)

總括而言，針對(duì) ALK 陽(yáng)性 NSCLC，第二代及第三代的口服標(biāo)靶藥物各有其臨床價(jià)值。晚期肺癌患者在選擇治療方案時(shí)，除了療效數(shù)據(jù)之外，也應(yīng)當(dāng)將生活品質(zhì)納入考量，與負(fù)責(zé)治療的醫(yī)師充分溝通治療效果、可能的副作用及其影響，從而做出最符合自身需求的選擇。

陳育民醫(yī)師在訪問(wèn)中補(bǔ)充，隨著肺癌逐漸趨向「慢性病化」，治療策略不僅要講求精準(zhǔn)，也需仰賴醫(yī)護(hù)人員、病人及其家屬三方共同參與規(guī)劃與執(zhí)行，也就是所謂的「醫(yī)病共享決策」。腫瘤科醫(yī)師和個(gè)案管理護(hù)理師應(yīng)提供清晰客觀的藥物資訊與用藥選項(xiàng)，協(xié)助病人理解不同療法的利弊；而家屬作為照顧者，則可以協(xié)助病人配合治療，並適時(shí)關(guān)心他們的身心狀況。

另一方面，各大癌癥醫(yī)院、專(zhuān)業(yè)團(tuán)體（例如胸腔重癥學(xué)會(huì)、臺(tái)灣肺癌學(xué)會(huì)等）和非政府組織也能協(xié)助提供藥物與衛(wèi)教資訊，協(xié)助病人和家屬做出知情選擇。當(dāng)癌友、醫(yī)護(hù)和家屬三方能攜手合作，就有望能克服漫長(zhǎng)的肺癌治療過(guò)程中遭遇的種種挑戰(zhàn)，不僅有助病人爭(zhēng)取更長(zhǎng)遠(yuǎn)且有品質(zhì)的存活時(shí)間，並讓他們?cè)谥委熍c生活之間取得更好的平衡。

針對(duì) ALK 陽(yáng)性晚期 NSCLC 的第二代及第三代藥物比較表（基因線上團(tuán)隊(duì)整理）

延伸閱讀：解析三代 ALK 標(biāo)靶藥最新數(shù)據(jù)：一線肺癌用藥的可能性？

參考資料：

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1556086424010098
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32399810/
3. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2022/long-term-intracranial-safety-and-efficacy-analyses-from-the-phase-iii-crown-study
4. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2217/fon-2023-0014
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195317/
6. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)39796-9/fulltext
7. https://www.mdpi.com/2072-6694/16/13/2457
8. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00581
9. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-asia-congress-2024/alesia-7-year-update-alectinib-vs-crizotinib-in-asian-patients-pts-with-treatment-naive-advanced-alk-non-small-cell-lung-cancer-nsclc
10. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1556086425000115