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全球 III 期試驗顯示nerandomilast可減緩IPF和PPF患者肺功能下降,且停藥率與安慰劑相似

2025-05-20 19:47
  • 在研藥物nerandomilast在其III期臨床試驗FIBRONEER?-IPF和FIBRONEER?-ILD中均達(dá)到主要終點。與安慰劑組相比,接受該在研藥物治療的第52周,患者的用力肺活量 (FVC) [mL]較基線的絕對變化顯著降低。[1,2]
  • 在兩項臨床試驗中,nerandomilast的安全性和耐受性保持一致,因不良事件導(dǎo)致的停藥率與安慰劑組相當(dāng)。[1,2]
  • 雖然兩項臨床試驗的關(guān)鍵次要復(fù)合終點(首次出現(xiàn)急性IPF/ILD加重、首次因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡的時間)均未達(dá)到。但是,在FIBRONEER?-ILD臨床試驗中,仍可發(fā)現(xiàn)接受 nerandomilast 治療的患者死亡率低于接受安慰劑治療的患者。[1,2]
  • Nerandomilast用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進(jìn)展性肺纖維化 (PPF)的新藥上市申請已在美國、中國和歐盟遞交,其他國家和地區(qū)也將陸續(xù)提交新藥上市申請。

德國殷格翰 2025年5月20日 /美通社/ -- 2025年5月19日,勃林格殷格翰公布了FIBRONEER?-IPF和FIBRONEER?-ILD III期臨床試驗的詳細(xì)結(jié)果。這兩項臨床試驗分別評估了在研口服選擇性磷酸二酯酶4B (PDE4B)抑制劑nerandomilast在特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進(jìn)展性肺纖維化 (PPF)患者中的療效,受試者包含接受及未接受基礎(chǔ)抗纖維化治療的群體。研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上,并作為最新突破性進(jìn)展在美國胸科學(xué)會(ATS)2025年國際會議上進(jìn)行了公布。

兩項臨床試驗中,9mg和18mg兩種劑量組均達(dá)到主要終點:與安慰劑相比,無論有無基礎(chǔ)抗纖維化治療,作為衡量肺功能的重要指標(biāo),[3]治療組在第52周時用力肺活量 (FVC) [mL] 較基線的絕對變化值均顯著降低。[1,2]

南加州大學(xué)洛杉磯分校凱克醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Toby Maher表示:"科學(xué)界在推進(jìn)新臨床研究時會經(jīng)歷多重挑戰(zhàn),因此特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進(jìn)展性肺纖維化(PPF)仍在持續(xù)給患者帶來毀滅性的影響。Nerandomilast兩項III期臨床試驗同時達(dá)到主要終點,是科學(xué)界的重大突破。這一成果彰顯了nerandomilast無論是作為單一療法還是與現(xiàn)有治療方案的聯(lián)合使用,在滿足患者未被滿足的治療需求方面均具有重要的潛在價值。"

在這兩項試驗中,觀察到因不良事件導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率相當(dāng):在FIBRONEER?-IPF中,因不良事件導(dǎo)致治療終止的比例在nerandomilast 18mg組、9mg組及安慰劑組分別為14%、11.7%和10.7%。[1,2]在FIBRONEER?-ILD 中,因不良事件導(dǎo)致治療終止的比例在nerandomilast 18 mg組、9 mg組和安慰劑分別為8.1%、9%和10.2%。[2]在這兩項試驗中,nerandomilast組與安慰劑組在特定不良事件(血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷)的發(fā)生率上均相似。[1,2]

勃林格殷格翰人用藥品業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人、執(zhí)行董事會成員Shashank Deshpande表示:"特發(fā)性肺纖維化和進(jìn)展性肺纖維化是預(yù)后極差的疾病,半數(shù)患者在確診后五年內(nèi)死亡。盡管現(xiàn)實嚴(yán)峻,但持續(xù)的研究可能為患者帶來新的希望,目前仍亟需更多治療手段。Nerandomilast最新的療效、安全性和耐受性數(shù)據(jù)表明,其有望滿足特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進(jìn)展性肺纖維化(PPF)患者的治療需求。"

FIBRONEER ? -IPF :研究設(shè)計與結(jié)果 [1]

FIBRONEER?-IPF (NCT05321069)是一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗,旨在評估nerandomilast在特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者中至少治療52周時的療效和安全性。來自36個國家的1177名患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配接受nerandomilast 9 mg,每日兩次(n=392)、nerandomilast 18 mg,每日兩次(n=392)或安慰劑(n=393)治療。隨機(jī)分組根據(jù)患者是否接受基礎(chǔ)抗纖維化治療進(jìn)行分層,入組時有77.7%的患者正在接受尼達(dá)尼布或吡非尼酮治療。

治療第52周時的關(guān)鍵療效結(jié)果已發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,包含:


安慰劑

 

Nerandomilast 9 mg

每天兩次

Nerandomilast 18 mg

每天兩次

主要終點 FVC 較基線變化的校正后均值)

所有患者

?183.5 mL (n=391)

(95%[CI]: -210.9 至 -156.1)

?138.6 mL (n=390)

(95% [CI]: -165.6 至 -111.6)

?114.7 mL (n=392)

(95%[CI]: -141.8 至 -87.5)

主要終點亞組分析( FVC 較基線變化的校正后均值 *

*試驗未預(yù)設(shè)檢驗亞組間差異的統(tǒng)計學(xué)效力

未接受基礎(chǔ)抗纖維化治療

?148.7 mL (n=87)

?70.4 mL (n=86)

?79.2 mL (n=87)

接受尼達(dá)尼布治療

?191.6 mL (n=172)

?130.7 mL (n=184)

?118.5 mL (n=178)

接受吡非尼酮治療

?197.0 mL (n=132)

?201.8 mL (n=120)

?133.7 mL (n=127)

關(guān)鍵次要復(fù)合終點(首次出現(xiàn)急性IPF/ILD加重、首次因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡時間)未達(dá)到。

最常見的不良事件是腹瀉:安慰劑組發(fā)生率16.0%,nerandomilast 9 mg組發(fā)生率31.1%、nerandomilast 18 mg組發(fā)生率41.3%。腹瀉是最常見的導(dǎo)致試驗方案終止的不良事件,因腹瀉導(dǎo)致停藥的比例在nerandomilast 9mg、nerandomilast 18mg和安慰劑組分別為1.8%、6.1%、0.5%。其他不良事件在各治療組之間發(fā)生率均衡,尤其是血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷等特定關(guān)注的不良事件,在nerandomilast組與安慰劑組發(fā)生率相當(dāng)。在各治療組中,接受基礎(chǔ)抗纖維化治療的患者因不良事件導(dǎo)致試驗方案終止的發(fā)生率均更高。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg治療的患者中,嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為33%、31% 和 30%,致死性不良事件的發(fā)生率分別為 5%、4% 和 2%。

FIBRONEER?-ILD :研究設(shè)計與結(jié)果 [2]

FIBRONEER?-ILD (NCT05321082) 是一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗,旨在評估nerandomilast在進(jìn)展性纖維化(PPF)患者中至少治療52周時的療效和安全性。共計1,176名來自44個國家及地區(qū)的患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配,分別接受nerandomilast 9 mg每日兩次(n=393)、nerandomilast 18mg 每日兩次(n=391)或安慰劑每日兩次(n=392)治療。根據(jù)患者是否接受基礎(chǔ)抗纖維化治療進(jìn)行分層分析,其中43.5%的患者正在接受尼達(dá)尼布治療。

治療第52周時的關(guān)鍵療效結(jié)果已發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,包含:


安慰劑

 

Nerandomilast 9 mg

每日兩次

Nerandomilast 18 mg

每日兩次

主要終點 FVC 較基線變化的校正后均值)

所有患者

?165.8 mL (n=391)

(95% [CI]: -190.5 至 -141.0)

?84.6 mL (n=390)

(95% [CI]: -109.6 至 -59.7)

?98.6 mL (n=390)

(95% [CI]: -123.7 至 -73.4)

主要終點亞組分析( FVC 較基線變化的校正后均值 *

*試驗未預(yù)設(shè)檢驗亞組間差異的統(tǒng)計學(xué)效力

未接受基礎(chǔ)治療

?154.1 mL (n=222)

(95% [CI]: -187.1 至-121.2)

?82.3 mL (n=217)

(95% [CI]: -115.9 至 -48.8)

?95.2 mL (n=220)

(95% [CI]: -128.6 至 -61.9)

接受尼達(dá)尼布治療*

?180.9 mL (n=169)

(95% [CI]: -218.6 至 -143.2)

?87.8 mL (n=173)

(95% [CI]: -125.4 至 -50.2)

?102.9 mL (n=170)

(95% [CI]: -141.2 至 -64.5)

*2例患者服用的是吡非尼酮而非尼達(dá)尼布。這些被歸類為方案偏差,但這些患者的數(shù)據(jù)被作為基礎(chǔ)尼達(dá)尼布治療組的一部分進(jìn)行分析。

關(guān)鍵次要復(fù)合終點(首次出現(xiàn)急性加重、因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡)無統(tǒng)計學(xué)意義,但兩個治療組的死亡率均較少:與安慰劑組(n=50/12.8%)相比,nerandomilast 9 mg組(n=33/8.4%)、nerandomilast 18 mg組(n=24/6.1%)。

Nerandomilast的安全性和耐受性特征與FIBRONEER?-IPF試驗基本一致。最常見的不良事件是腹瀉,在治療的52周內(nèi),安慰劑組、nerandomilast 9mg 每日兩次組、nerandomilast 18mg每日兩次組腹瀉的發(fā)生率分別為24.7%、29.5%及36.6%。在血管炎、抑郁或自殺等特別值得關(guān)注的不良事件方面,nerandomilast組與安慰劑組之間并無差異。最常導(dǎo)致患者終止治療的不良事件是"病情加重"(即肺纖維化惡化)和腹瀉:nerandomilast 9 mg組、nerandomilast 18 mg組、安慰劑組的病情加重發(fā)生率分別為1.5%、1.0%和3.1%;腹瀉的發(fā)生率分別為1.3%、2.6%和0.5% 。接受基礎(chǔ)尼達(dá)尼布治療和未接受基礎(chǔ)尼達(dá)尼布治療的患者中,因不良事件導(dǎo)致終止治療的發(fā)生率大致相似。在接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast18 mg治療的患者中,嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為35.2%、31.8%和33.2%。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg 治療的患者中,致死性不良事件發(fā)生率分別為5.1%、3.6%和2.0%。

關(guān)于 nerandomilast

Nerandomilast(BI 1015550)是一款在研口服選擇性磷酸二酯酶4B(PDE4B)抑制劑,目前正作為特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進(jìn)展性肺纖維化(PPF)的潛在治療方案進(jìn)行臨床研究。[1,2]

Nerandomilast于2022年2月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予的IPF突破性療法認(rèn)定。2025年4月獲得FDA授予的PPF突破性療法認(rèn)定。近期,nerandomilast治療IPF的新藥申請被FDA納入優(yōu)先審評審批程序,預(yù)計將于2025年第四季度作出審評決定。Nerandomilast治療PPF的新藥上市申請也已向FDA遞交。目前,nerandomilast治療IPF和PPF的新藥上市申請正在中國和歐盟的相關(guān)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)接受審評,其他國家和地區(qū)的新藥注冊申報工作也將陸續(xù)展開。

此外,nerandomilast用于治療IPF和PPF已被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)納入優(yōu)先審評審批程序。

關(guān)于 IPF PPF

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一類較為常見的進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾?。↖LD)。[4] IPF中肺纖維化的根本病因尚不清楚。其癥狀包括活動時呼吸困難、持續(xù)干咳、疲勞和虛弱。[5]該疾病主要影響 50 歲以上的患者,且男性發(fā)病率高于女性。[5]

患有某些非特發(fā)性肺纖維化的ILD 患者也可能出現(xiàn)進(jìn)行性纖維化表型,稱為進(jìn)展性肺纖維化(PPF)。在PPF中,通常存在已知的潛在疾?。ɡ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性硬化癥)導(dǎo)致 ILD。[6]在除IPF以外的ILD中,PPF的定義包括呼吸癥狀加重、生理監(jiān)測中可觀察到疾病惡化,以及影像學(xué)檢查結(jié)果所證實的疾病進(jìn)展。[6]

IPF和PPF的患病率因地區(qū)而異。據(jù)估計,全球最多可能有360萬人患有IPF,有560萬人患有PPF。[7,8]

消息來源:勃林格殷格翰